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针刺治疗偏头痛fMRI机制研究进展 偏头痛是一种在全球范围内具有较高发病率的 神经系统疾患 ［1 ］ ， 在中国高达 9． 3% ［2 ］ ， 同时也是一 种严重影响患者生活质量并带来社会经济负担的致 残性疾病 ［3 ］ 。临床表现除较显著的头部单侧或双 侧搏动样疼痛外， 偏头痛患者在疼痛发作时， 同时伴 有恶心呕吐、 畏光畏声等临床表现。由于偏头痛复 杂的发病机制与发作周期， 使得偏头痛患者的诊断 与分类具有一定难度， 导致出现较高的误诊率 ［4 ］ 。 近年来， 功能性磁共振成像( functional magnetic reso- nance imaging， fMRI) 技术已能逐步提供更加可靠的 与理论假设较贴近的临床证据， 例如先兆症状偏头 痛患者具有相较于健康人群与无先兆者更加显著的 初级视觉皮层高反应现象 ［5 ］ ， 进一步支持皮层扩布 性抑制的学说。疼痛表现( 频率、 持续时间、 程度) 、 疾病慢性化 ［6 ］ 与脑功能连接降低， 进一步丰富疼痛 感觉调制中枢的理论 ［7 ］ 。 针刺治疗在世界范围内得到广泛应用 ［8 ］ ， 针刺 治疗偏头痛已成为值得推荐的有效、 安全， 并减少药 物不良反应的优势疗法 ［9 ］ 。fMRI 技术因其成像清 晰、 安全无辐射危害等优势， 使其在近年来的针刺研 究中得到较多应用， 尤其在穴位特异性、 穴位配伍与 疗效验证等方面的研究都得到更客观的科学依据。 一、 文献资料 通过检索近 10 年 PubMed、 MEDLINE、 Cochrane、 中国知网( CNKI) 和维普等数据库， 得到针灸治疗偏 头痛的 fMRI 机制研究文献 14 篇， 其中英文文献 10 篇、 中文文献 4 篇排除 6 篇文献( 综述性 3 篇， 重 复发表1 篇， 研究方案1 篇， 与针灸不相关1 篇) ， 最 终纳入 8 篇文献。 二、 研究设计与方法 ( 一) 偏头痛试验对象 试验对象主要为符合国际头痛疾病的分类第二 版( international classification of headache disorders， 2 nd edition， ICHD- II) 诊断的偏头痛患者 ［10- 17 ］ ， 其中 6 篇为符合上述标准的无先兆偏头痛( migraine without aura，MwoA) 患者 ［ 10- 15 ］ ， 2 篇 ［ 16， 17 ］ 文献诊断符 合上述标准的偏头痛， 但未明确分型。在针刺疗程方 面， 5 篇 ［ 10- 11， 13- 17 ］ 文献疗程为 4 周， 1 篇 ［ 16 ］ 文献记载 为8 周， 1 篇 ［ 17 ］ 文献疗程为 5 日; 1 篇 ［ 12 ］ 文献观察针 刺的即刻效应。3 篇 ［ 10- 11， 13 ］ 文献的对照组将患者分为 不同的 3 个穴位配伍处方的 VA( verum acupunc- ture) 组， 为比较不同的穴位配伍处方提供条件。 ( 二) 对照组选择 8 篇文献中， 7 篇 ［10- 16 ］ 文献均以无头痛的健康 人群为对照组( healthy control，HC) ， 1 篇文献 ［17 ］ 采 用的是头痛对照组。其中 3 篇文献 ［10- 11， 13 ］ 的研究除 了 HC 外， 也设立未经针刺的等待治疗( waiting- list， WT) 组和假针刺组( sham acupuncture，SA) 。 ( 三) 扫描时点 7 个研究均在未经针刺干预前与针刺疗程结束 后进行 2 次 fMRI 扫描 ［10- 11， 13- 17 ］ 。1 篇研究观察针刺 即刻效应， 分别于患者针刺前 30 min 经历扫描前预 备过程， 8 min 静息态扫描， 进针后10 s， 平补平泻捻 针 1 min， 再留针 8 min 后出针的维时 9 min 10 s 的 扫描 过 程 ［12 ］ 。磁 共 振 波 谱 ( magnetic resonance spetroscopy， MRS) 研究的单体素扫描时间为 4 min 25 s， 多体素扫描时间为 8 min 26 s。 ( 四) fMRI 研究目的与数据分析方法选择 由于不同的 fMRI 数据分析方法存在优缺点， 通 常根据研究的侧重点选择相应的分析方法。静息态 ( resting state，RS) fMRI 的数据分析主要有脑功能 整合分析和局部脑活动分析: 前者有功能连接 ( functional connectivity，FC) 分析、 独立成分分析 ( independent component analysis，ICA) ; 后者有局部 一致性( regional homogeneity，ReHo) 分析、 低频振荡 振幅( amplitude of low frequency fluctuation，ALFF) 。 1． 脑功能整合分析。静息态功能连接( resting state functional connectivity，rs- fc) 的分析常用的是 依赖所选种子点( seed- based analysis，SBA) 为基础 的分析方法。然而 SBA 分析 rs- fc 的方法对所选择 的种子较敏感， 选择不同的种子点会产生不同的连 接结果， 因此不能更好的反映其他脑功能区域的 rs- fc ［18 ］ 。ICA 分析方法 ［18 ］ 可以较好的从多变量中 寻找未知变量， 可以在不考虑时间的先验假设下， 分 离出非高斯信号源的线性组合， 但缺点是所独立的 成分无法确定个数， 成分缺乏生理意义。因此上述 方法可单独使用， 也可以结合使用 ICA 与 SBA 分析 方法以弥补部分不足。Li 等 ［11 ］ 在 2017 年的研究 中， 首先采用 ICA 概率从所有试验对象取得静息态 网络， 并且从健康人群中取得模板网络， 随后在两者 之间右额顶网络( right frontoparietal network，rFPN) 呈现最高的空间重合处归入 rFPN， 并且采用该 rFPN 作为广义线性模型( generalized linear model， GLM) 的个体空间变量， 通过对个体时间序列进行区组分 析， 取得每个体素与 rFPN 之间的静息态功能连接 强度后， 分析组间和组内差异。根据 ICA 分析结果 中突出的楔前叶区域作为种子点， 并采用基于 SPM 的软件对针刺的调节机制进行进一步 rs- fc 观察。 统计参数映射( statistical parametric mapping，SPM) 是一种结合 GLM 和高斯理论的方法。Li 等 ［13 ］ 在 2015 年的研究中仅采用腹侧中脑导水管周围灰 质( ventrolateral periaqueductal gray，vlPAG) 为种子 点， 并以中脑导水管周围和第四脑室等种子点作为 对照。 Zhang 等 ［ 14 ］ 采用ICA 分析方法， 通过 GIFT 软件， 排 除非相关脑功能网络得到最佳的静息态 goodness- of- fit 值， 而区组 rs- fc 比较采用 SPM 软件。Li 等 ［15 ］ 采用 相同的 ICA 方法对偏头痛患者的 RFPN 进行观察， 并在前者结果的基础上设定弥散张量成像( diffusion tensor imaging，DTI) ， 研究 3 个感兴趣区域( region of interest，ROI) ， 分别为针刺前患者脑功能 rs- fc 降 低部位、 针刺后 rs- fc 上升部位与左侧中央前回， 为神 经元连接状态提供依据。刘宏伟等 ［ 12 ］ 采用网络分析 方法， 以自动功能标签解剖学( anatomical automatic labeling， AAL) 模板提取 90 个脑区的时间曲线， 并对 每个受试者的 AAL 脑区之间采用 Pearson 相关计算脑 区彼此的功能连接度获得矩阵， 并结合脑区取得新矩 阵， 同时采用基于网络统计( network- based statistic， NBS) 方法进行组间组内比较。 2． 局部脑活动分析。ReHo 是基于肯德尔和谐 系数( kendall's coefficient of concordance，KCC) 度 量一个团块内体素之间时间序列的变化 ［19 ］ 。每个 体素均有一个 ReHo 值， 反映所观察体素与周围体 素区域的血氧依赖水平( blood oxygen level dependent， BOLD) 信号时间同步性。主要观察局部活动， 而非 整个脑区信号。Zhao 等 ［16 ］ 应用 ReHo 方法， 首先通 过时间序列计算各个体素与周围的 26 个邻近体素 的 KCC 值; 然后， 通过 KCC 均值定义整个脑内 KCC 图， 通过不同集群间的比较， 检验针刺治疗的局域一 致性。 ALFF 也是局部脑活动的分析方法， 主要通过 计算每个体素 ALFF 的大小来反映神经元活动的强 弱 ［19 ］ 。Li 等 ［10 ］ 在 2017 年发表的研究中采用 ALFF 分析方法， 观察偏头痛患者静息功能态下的自发活 动， 分析比较特异穴针刺与非特异穴针刺对于偏头 痛患者的脑功能调节机制。 ( 五) 穴位的选择 纳入的 8 篇文献中采用的穴位有手少阳的经外 关、 丝竹空、 率谷等; 足少阳经的风池、 阳陵泉、 足临 泣、 丘墟等; 手阳明经的合谷、 偏历; 足阳明经的足三 里; 足厥阴经的太冲、 行间; 足太阴经的太白; 督脉的 百会; 手厥阴经的大陵以及经外奇穴太阳等。 Zhang 等 ［14 ］ 、 Li 等 ［15 ］ 的穴位处方涉及手足少阳 同名经配穴、 胆经与肝经的表里经配穴、 按部位的远 近配穴等配伍方式。Li 等 ［10- 11， 13 ］ 的治疗组 1 以手足 少阳同名经配穴， 取阳陵泉、 丘墟、 外关， 而阳陵泉为 胆经下合穴、 丘墟为胆经原穴、 外关为三焦经络穴; 治疗组 2 取穴也以手足少阳同名经配穴， 取膝阳关、 地五会、 三阳络， 此 3 组穴位不属特定穴。治疗组 3 以手足阳明同名经配穴， 取穴有足三里、 冲阳、 偏历， 足三里为胃经下合穴、 冲阳为胃经原穴、 偏历为大肠 经络穴。Zhao 等 ［16 ］ 的治疗组取足少阳胆经头部穴 ( 风池， 与阳维脉交会) 、 手少阳经络穴( 外关， 八脉 交会穴， 通阳维脉) 、 胆经原穴( 丘墟) 、 胆经下合穴 ( 阳陵泉) ， 穴位处方以头面四肢的远近配穴和少阳 同名经配穴为主; 而对照组取耳禾髎、 大陵、 光明、 太 白， 手少阳、 足太阴、 手、 足厥阴循经的无特定穴。谷 涛等 ［ 17 ］ 则取头部督脉百会、 足少阳胆经风池、 下肢足 厥阴肝经荥穴行间( 肝经子穴) 组方以远近配伍和肝 经胆经表里经配穴为主( 表1) 。 针刺穴位与穴位处方在治疗偏头痛的机制研究 中取得一定成果， 但样本量较少、 fMRI 分析方法的 局限性不能完全反映真实针刺效应、 穴位的配伍作 用研究等问题。 三、 研究结果分析 3 篇文献所采用的临床治疗方案基本相同， 但 所采用的 fMRI 分析方法不同 ［10， 11， 13 ］ 。ALFF 分析 结果显示， 在未治疗前， MwoA 患者在后侧脑岛与纹 状体( 壳核/尾状核相连) 等区的 ALFF 值增高， 而延 髓头 端 腹 内 侧 区 ( rostral ventromedial medulla， RVM) /三叉神经颈复合体( trigeminocervical complex， TCC) 相连区域 ALFF 值降低 ［10 ］ 。针刺治疗后， MwoA 患者 RVM/ TCC 相连区域 ALFF 值趋向于健 康人群。研究结果提示三叉神经痛觉通路的稳态失 调影响 MwoA 的神经病理生理进展， 有效的治疗组 针刺治疗可以使该通路的稳态失调得到纠正。同 时， ICA 分析结果显示与 HC 相比， MwoA 治疗前右 侧额顶叶网络 FPN( frontoparietal network， FPN) 与双 侧楔前叶之间的 rs- fc 降低 ［11 ］ 。针刺后上述的 rs- fc 降低得到改善， 相关分析发现此区 rs- fc 改善可缓解 头痛的程度。进一步以楔前叶为种子点 SBA 分析 结果也在右侧楔前叶与右侧 FPN( rACC/MPFC 、 腹 侧纹状体， 中/下枕回等) 之间的 rs- fc 显示类似结 果。研究结果提示 MwoA 患者脑区存在一个适应反 复头痛刺激的适应调节机制， 是一种机体应对疼痛 时产生的回避机制。有效针刺使该机制得到强化， 使偏头痛患者对伤害性刺激的适应调节能力得到提 升以达到缓解偏头痛的疗效。另一 SBA 研究以腹 侧中脑导水管周围灰质( ventrolateral periaquaductal gray，vlPAG) 为种子点， 其结果显示， 与 HC 比较， MwoA 的 vlPAG 与前扣带皮层 ( anterior cingulate cortex，ACC) 之间的 rs- fc 降低 ［13 ］ 。而该区 rs- fc 值 越低， 疼痛程度越强。经针刺后该区域 rs- fc 得到 提升。PAG 区是偏头痛患者下行疼痛调节机制 ( descending pain modulatory system， DPMS) 的重要脑 区之一 ［20 ］ 。研究发现偏头痛发作次数， 与 DPMS 相 关脑区右前额叶皮层( prefrontal cortex，PFC) 、 ACC、 脑岛、 内侧丘脑等和 PAG 区之间的 rs- fc 降低有 关 ［21 ］ 。ACC/mPFC 区具有丰富的阿片类受体， 参与 阿片类内源性镇痛机制 ［22 ］ 。因此， 有效针刺可增强 无先兆偏头痛患者 vlPAG 与 ACC/ mPFC 之间异常 降低的 rs- fc 状态， 使 MwoA 患者受到损害的 DPMS 趋于正常状态。 刘宏伟等 ［12 ］ 针刺足临泣的研究结果显示， 针刺 后( 与 HC 相比) 偏头痛患者左侧海马旁回、 双侧扣 带回和左侧角回之间的功能连接增高。上述显示 的脑区存在痛觉传导通路、 躯体感觉皮层和疼痛 矩阵等， 参与针刺调节中枢性疼痛的感觉调节。 Zhang 等 ［14 ］ 的 ICA 分析研究结果显示， 针刺前后比 较， MwoA 患者以下脑区降低的 rs- fc 得到提升， 包括 额 FPN( 双侧额上回、 额内侧回和顶下小叶) 与 DMN ( 楔前叶、 后扣带皮层和扣带回) 、 颞上回( superior temporal gyrus， STG) 、颞 中 回 ( middle temporal gyrus，MTG) 和缘中回等。FPN 网络 ［23 ］ 被认为在内 源性疼痛 ［24 ］ 中具有重要作用。DMN 网络 ［25 ］ 与习得 性行为、 认知、 情绪和注意力的产生具有重要影响。 DMN 损伤与反复的偏头痛发作有关 ［26 ］ 。因此， 认 为针刺治疗可调节受损的脑功能网络 rs- fc， 发挥预 防性治疗 MwoA 的作用机制。 Li 等 ［15 ］ 采用 ICA 方法， MwoA 患者针刺前， 左 侧中央前回、 左侧缘上回、 左侧中央后回与 rFPN 之 间降低的 rs- fc 得到提升， 相关分析显示该 rs- fc 越 高， VAS 分值越低。进一步 DTI 研究发现， 从丘脑 到 3 个 ROI 区的 3 个神经纤维与解剖位置基本吻 合。这些纤维经过外囊和内囊的后肢， 是丘脑辐射 的路径之一。丘脑的前辐射和后辐射直接与感觉 相关 ［27- 28 ］ Zhao 等 ［16 ］ ReHo 分析显示， 治疗组在丘脑、 ACC、 STG 和辅助运动区( supplementary motor area， SMA) ReHo 值较对照组显著增高; 在海马区、 额中回 ( middle frontal gyrus，MFG) 和 MTG 区 ReHo 值显著 低于对照组。治疗组在脑岛 ReHo 值上升， 相关分 析发现与 VAS 疼痛分值呈负相关。此外后扣带皮 层( posterior cingulate cortex，PCC) 与楔前叶等脑区 仅在治疗组中发现 ReHo 值改变， 该脑区是 DMN 的 重要组成。DMN 是患者处于相对 “静息” ， 既不对周 围环境/事件产生注意时所存在的脑功能网络。当 机体对疼痛关注时， DMN 消失; 而当患者对于疼痛 的关注减少( 以外在干扰、 思考任务来转移患者注 意力) 时， DMN 存在， 因此 DMN 被认为与患者对疼 痛的注意力有关 ［29 ］ 。在偏头痛发作时， 丘脑区与疼 痛调节脑网络/皮层之间的功能连接受到影响 ［30 ］ ， 发作期丘脑与注意网络之间的功能连接发生改 变 ［31 ］ ， 提示偏头痛发作次数的增加，可导致认知功 能的进一步损害。由于 ACC 是两组不同的穴位针 刺组所共有的 ReHo 值升高脑区， 因此， 认为该区可 能是针刺治疗对偏头痛针刺的共同作用脑区。早期 研究显示 ［32 ］ ， 脑岛、 丘脑和 ACC 等区参与疼痛的记 忆， 影响患者对疼痛的感受经历。因此， 认为治疗组 针刺可通过对偏头痛相关脑区调节， 并且调节患者 的精神心理与生理稳态， 达到加强止痛与延长疗效 的目的。 谷涛等 ［17 ］ 的 MRS 研究通过观察右侧丘脑和扣 带前回 N- 乙酰门冬氨酸( N- acetylas- partate，NAA) / 肌酸( creatine，Cr) 复合物、 胆碱复合物( choline， Cho) /Cr 差值， 结果显示针刺可影响偏头痛患者右 侧丘脑的 NAA/Cr 差值。研究 NAA 的含量能反映 神经元密度和功能 ［33 ］ ， NAA 含量下降可代表神经 元损伤及相应功能的缺失， 反映神经系统疾病的发 生 ［34 ］ ， 而 Cr 即使在病理状态下也常呈现稳定状 态 ［35 ］ 。过往波谱研究显示， 偏头痛患者的 NAA 和 Cho 相对比值下降 ［33 ］ 。经针刺后相应部位的 NAA/ Cr 水平的增高， 提示神经元细胞增殖和神经元代谢 的活跃。因此， 电针可改善偏头痛患者右侧丘脑的 神经元代谢， 从而影响痛觉传导达到镇痛效果。 四、 展望 偏头痛的预防与治疗是现代医学的难题。偏头 痛患者的疼痛感觉处理中枢较常人敏感， 处于“稳 态失衡” 。fMRI 技术是阐明偏头痛的发病机制重要 研究途径。静息态的 fMRI 功能连接观察显示偏头 痛患者在发作期与发作间期疼觉产生和疼觉抑制等 相关网络功能连接异常表达， 提示痛觉调节机制的 失常， 导致偏头痛患者趋向痛觉过敏的病情发展， 反 映长期的头痛可对偏头痛患者脑功能的影响。 fMRI 分析方法逐渐趋于完善， 但仍需要结合其他分 析方法， 互相弥补单用一种方法的不足， 例如上述文 献中采用 ICA 与 SBA 方法相结合， 补充研究结果局 限性、 生物效应不足的缺点 ［36 ］ 。提示功能整合分析 ( SBA、 ICA 等) 与局部分析( ICA、 ALFF) 结合应用的 优势。 由于偏头痛发病机制的复杂性、 fMRI 分析方法 的局限性、 研究设计与实践的困难性， 针刺治疗偏头 痛 fMRI 中枢机制研究， 需要有更严谨的研究设计与 策略、 切合中枢机制与研究目的的科学假设、 规范的 操作守则， 减少 fMRI 影响因素并采用不同的分析方 法验证。 近年来， 传统针灸手法， 穴位的特异性和穴位配 伍等方面的机制研究都是许多国内外学者研究的热 点。通过 fMRI 技术阐述穴位的中枢效应特点， 例如 足三里穴和关元穴的中枢相对特异性 ［37 ］ 与太冲 穴 ［38 ］ 的疼痛中枢响应特征等。fMRI 技术结合穴位 的特异性， 穴位的配伍作用等应用研究， 进一步提供 更具临床与专业指导意义的研究思路。 来源：中华针灸电子杂志 作者：颜铭航 蔡依妏 裴建 |
