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针刺预防性治疗偏头痛的机制研究进展
偏头痛是一种以反复发作、单侧中重度、搏动样疼痛为基本临床特征的疾病, 常伴有恶心、呕吐、闪光点等症状, 在休息或安静环境下可以缓解[1,2]。偏头痛的频繁发作会演变为慢性疾病, 使患者的生活质量更加糟糕, 因此对该病的预防性治疗十分重要。预防性治疗可以降低发作频率、减轻发作程度、减少功能损害、增加急性期治疗的疗效。据国内外的文献报道, 针灸预防性治疗偏头痛的近期和远期疗效均优于或相当于西药, 而且相比西药具有安全性高、不良反应少等特点[3,4,5]。近年来, 关于针刺治疗偏头痛的机制的研究越来越多, 但大多数都是关于针刺治疗急性期偏头痛的机制, 而对于预防性的研究相对较少, 本文将近年关于针刺预防性治疗偏头痛的机制研究的文献综述如下。
基于血管源学说的针刺预防性治疗偏头痛的机制研究
血管源学说是由Wolff H G在20世纪30年代提出的[6], 该学说认为偏头痛先兆的产生是因为脑血管异常收缩, 导致脑部神经元供血不足, 同时血管内皮细胞内的血管活性物质异常释放从而引发脑血管系统功能紊乱而导致偏头痛。
内皮素 (ET) 是血管内皮细胞产生的具有强烈收缩血管作用的血管活性多肽, 过多释放可导致局部血管异常收缩。一氧化氮 (NO) 是内皮依赖性舒张因子的主要成分, 可以直接舒张血管, 改善局部脑组织血运, 维持正常脑血流量, 过量时又可引起脑血管异常扩张, 并引发严重的神经源性炎症, 激活硬脑膜的神经感受器, 促进痛觉在神经中枢的传递[7]。正常人体血浆中ET和NO的浓度处于一种动态平衡, 共同维持脑血管的正常张力, 当两种物质浓度失衡的时候, 就会造成血管收缩功能的障碍, 从而引起偏头痛的发作。
5-羟色胺 (5-HT) 是一种血管收缩剂和平滑肌收缩刺激剂。它具有双重作用, 若血浆中5-HT的含量增加时, 可引起血管收缩, 含量减少时又可引起血管的异常扩张。有研究[8]发现, 在皮层扩散性抑制 (CSD) 的偏头痛大鼠模型中5-HT的消耗增加了NO的含量从而加重了头痛。因此, 血浆中5-HT含量的失衡亦可导致血管收缩功能的障碍, 从而引发偏头痛。此外, 5-HT受体 (5-HT1F) 可以通过非血管机制的中枢神经抑制作用而阻止偏头痛发作, 因此, 三叉神经节部位的5-HT1F受体失活是偏头痛发生的重要原因之一[9]。
研究显示, 针刺预处理可以改善血浆中血管收缩及舒张因子的浓度, 从而发挥预防偏头痛发生的作用。陈白云[10]通过针刺治疗偏头痛大鼠模型, 并测定其血清中ET和NO的浓度在治疗前后的变化, 结果针刺预防组及针刺预防组+针刺治疗组与模型组相比, 血清中ET和NO的含量降低, 表明针刺预处理可以激发机体的自我调节能力, 降低血清中ET和NO的分泌和释放, 纠正脑部血管的异常收缩状态, 从而起到防治偏头痛的作用。Lu Liu等[11]通过实验发现, 重复的电刺激可以增加中脑导水管周围5-HT的含量, 而电针预处理可以显著降低大鼠外周血清中5-HT的含量。曲正阳等[12]实验结果显示, 偏头痛大鼠三叉神经血管系统中5-HT1F表达受到抑制而产生中枢敏化, 电针治疗可以重新激活5-HT1F的表达, 从而达到防治偏头痛的效果。
基于神经源学说的针刺预防性治疗偏头痛的机制研究
神经源学说主要以皮层扩散性抑制学说为主。CSD是指各种有害刺激作用于大脑后部皮质 (枕叶) , 并引起的抑制性神经电活动。它是由Leao A A P[13]于1944年首次发现的, 被广泛认为是偏头痛先兆和引发偏头痛的电生理学基础[14]。对于CSD的发生机制目前尚不完全清楚, 可能因大脑皮层局部缺血缺氧、脑部外伤、Na+/K+泵抑制剂、钾离子溶液等在缺脑回及多脑回动物与人的大脑皮层的刺激而诱发, 从而引起离子通道、能量代谢紊乱及神经递质的释放, 并刺激三叉神经痛觉纤维, 将信号转导至三叉神经尾核 (TNC) , 引发偏头痛。
在CSD期间神经元、神经胶质细胞及血管细胞因受到刺激而释放一系列炎性介质, 这些炎性介质激活薄壁组织的炎症通路, 引起脑膜中动脉血管持久的扩张, 血浆蛋白渗出、肥大细胞脱粒, 从而诱发偏头痛[15]。
在近5年中几乎没有关于基于CSD的针刺预防性治疗偏头痛机制研究的文献, 追溯到近10年的文献中, 有研究[16,17]通过电针治疗KCl诱导CSD造成偏头痛大鼠模型, 结果表明电针可以明显抑制CSD的波幅, 同时可以降低血浆降钙素基因相关肽 (CGRP) 和P物质 (SP) 的含量, 这表明电针治疗可以通过抑制CSD的波幅及降低血浆中CGRP和SP含量来达到治疗偏头痛的作用。但是该实验只是针对发作期的偏头痛, 并不是关于针刺预防性治疗偏头痛的研究。所以, 基于CSD学说的针刺预防性治疗偏头痛发作的机制需要我们进一步深入研究。
基于神经递质学说的针刺预防性治疗偏头痛的机制研究
除了前述的ET、NO、5-HT外, 还有SP、β-内啡肽 (β-EP) 等神经炎性物质也参与偏头痛的发作。SP广泛存在于神经系统中, 并参与神经系统的调节、信号传导、痛觉调节、降低偏头痛的痛域, 导致偏头痛患者增加对外界刺激的敏感性, 从而引发头痛。β-EP也是一种具有较强镇痛效应的神经递质, 它可以抑制痛觉传递, 发挥镇痛作用。若β-EP系统病变时, 导致痛觉功能障碍, 失去镇痛作用, 而诱发偏头痛[18]。
有研究[19]表明, 偏头痛大鼠血清中SP的含量显著升高, 而通过针刺预处理可以降低SP的含量。曾扬等[20]研究结果显示, 针刺预处理可以降低去势偏头痛大鼠模型SP水平、提高β-EP水平, 从而起到缓解偏头痛症状和发作的作用。
基于三叉神经血管系统 (TGVS) 学说的针刺预防性治疗偏头痛的机制研究
TGVS的激活被认为是偏头痛的发病过程中的中心环节。TGVS结合了神经源学说与血管源学说, 可以较好地解释偏头痛发生的机制。当脑膜血管及其他脑血管受到伤害性刺激时, CGRP和其他血管神经活性肽释放增加而引起神经源性炎症, 导致脑膜血管扩张, 通透性增加, 并降低对中枢神经痛觉传导的抑制, 最终诱导偏头痛发作。
CGRP被认为是迄今为止体内最强的舒血管活性物质, 在痛感调控中发挥重要作用[21,22], 当血管周围的三叉神经末梢受刺激时, 三叉神经节神经纤维激活并释放CGRP, 引起神经性炎症, 并刺激三叉神经颈髓复合体, 再将信号传至丘脑和皮质产生痛感。研究[16,17]表明, 电针治疗可以降低偏头痛模型大鼠的血浆和颈静脉血中CGRP含量。胡茜莹[19]实验表明, 偏头痛大鼠模型血清中CGRP的含量升高, 而针刺预处理之后CGRP含量显著下降。还有研究[23]显示, 偏头痛发作时存在着CGRP信号的激活, 针刺预防性治疗可以改善CGRP信号的途径。可见, 针刺预处理可以通过调节血清中CGRP的含量, 来调节偏头痛患者周围血管的舒缩功能和脑血管流量, 改善CGRP信号的途径, 从而达到防治偏头痛的目的。
C-fos基因是神经元激活的敏感指标, 该基因的表达上调是三叉神经系统激活的重要标志[24,25]。电、化学等外界刺激三叉神经可以显著增加TCN中C-fos基因的表达, 并将信号传递至中枢神经从而诱发偏头痛。因此, C-fos基因表达的研究被广泛应用于偏头痛的研究中。内源性大麻素 (CB1) 受体存在于脑和外周神经系统的神经元, 并在中枢及外周神经镇痛方面扮演着重要的角色, 研究显示, 激活CB1受体可以发挥疼痛调节作用, 并对炎性疼痛具有良好的镇痛作用[26,27]。CB1受体能够抑制TGVS激活, 减少C-fos及CGRP表达。潘常玉[28]研究显示, 电针预处理后可增加CB1蛋白的表达, 并下调C-fos蛋白的表达, 因此, 推测电针预处理通过调节TNC细胞中CB1受体及C-fos蛋白的表达, 抑制TGVS激活, 从而起到防治偏头痛发作的目的。
环氧化酶 (COX) 是重要的炎性疼痛介质, COX-2可以使前列腺素2 (PGE2) 增加, 而PGE2可以促进中枢和外周三叉神经元末梢释放CGRP, 并激活和敏化伤害性感受器[29], 从而诱导神经源性炎症及疼痛的发生。张慧[24]研究发现, 电针预处理不但可以增高三叉神经细胞内CB1受体的表达, 而且可以降低其COX-2及CGRP的表达及大鼠颈外静脉血清PGE2和CGRP浓度, 故认为电针预处理可以通过激活CB1受体, 下调COX-2的表达并减少PGE2水平, 进而降低CGRP水平。所以, CB1受体的激活可作为电针预防性治疗偏头痛的机制之一。
此外, Gu T等[30]通过磁共振波谱技术显示, 在偏头痛患者左侧丘脑的N-乙酰天冬氨酸/胆碱 (NAA/Cho) 较健康对照组明显降低。而在后期的研究[31,32]中发现, 经过针刺预防性治疗后偏头痛患者左侧丘脑中NAA/Cr及Cho/Cr的水平较针刺前明显增高。这表明偏头痛患者的左侧丘脑代谢水平较正常人低, 而针灸治疗可以改善丘脑神经元代谢, 从而起到预防偏头痛发生的作用。
来源：中华中医药杂志 作者：王文慧 沈燕
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