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穴位埋线治疗慢性荨麻疹的网状Meta分析
慢性荨麻疹 (Chronic urticaria, CU) 是由于黏膜或皮肤上的血管扩张、渗透性增加而出现的一种局限性水肿反应, 临床上主要表现为反复发作性大小不等的风团伴瘙痒, 伴或不伴有血管性水肿, 病程大于6周[1,2]。据调查CU在人群中的患病率约为0.5%~5%不等, 每年的新发病率约为1.4%[2]。CU的发病原因和发表机制上不清楚, 可能与内源性或外源性的因素影响或激发人体自身的变态反应、假变态反应和自身反应等有关。反复发作的瘙痒、疼痛会严重影响患者的睡眠、工作, 从而导致患者的生活质量下降。临床推荐使用第二代抗组胺药作为治疗CU的一线药物, 但药物治疗过程中常伴随心脏毒性、嗜睡、头晕、口干等副作用[1], 从而限制其临床应用。穴位埋线疗法是用针具把羊肠线埋藏于穴位皮下组织肌层, 产生对穴位的持久刺激以治疗疾病的一种疗法, 临床常用来治疗CU并常取得良好疗效[3]。虽然采用穴位埋线治疗CU的临床报道较多, 但尚无研究对穴位埋线治疗的疗效和安全性进行系统评价, 其次临床上常将穴位埋线联合抗组胺药作为治疗方案, 但尚缺乏不同治疗方案之间的比较性研究。本研究采用网状Meta分析方法, 比较多种穴位埋线的治疗方案对CU的临床疗效, 以期能为临床选择的最佳治疗方案提供循证医学证据。
1 资料与方法
1.1 文献检索策略
利用计算机系统检索中国生物医学文献数据库、万方数据库、维普数据库、CNKI、Pub Med、EMbase、Cochrane Library, 检索时间为从建库至2017年10月。中文检索词包括:慢性荨麻疹、荨麻疹、风疹、瘾疹、穴位埋线、埋线、羊肠线埋线。英文检索词包括:acupoint catgut embedding, catgut implantation at acupuncture point, catgut implantation at acupoint, Urticaria, Urticarias, chronic urticaria, Hives等。检索采用主题词与自由词相结合的方式进行, 检索词并根据具体数据库进行调整。
1.2 文献纳入和排除标准
1.2.1 文献类型
纳入的文献类型均为随机对照研究 (RCT) 。
1.2.2 研究对象
明确诊断为慢性荨麻疹的患者, 年龄、性别、病程等不限, 诊断标准为《荨麻疹诊疗指南 (2007版) 》[4]的临床诊断标准, 或其他作者认为合适的诊断标准。
1.2.3 干预措施
纳入的研究的干预措施必须符合以下标准:治疗组为单用穴位埋线或穴位埋线联合第二代抗组胺药, 对照组为单用第二代抗组胺药或单用穴位埋线。依据《中国荨麻疹诊疗指南 (2014版) 》[1]中对第二代抗组胺药的介绍, 纳入的抗组胺药物包括:氯雷他定、西替利嗪、依巴斯汀、非索非那定、咪唑斯汀、地氯雷他定等。干预措施不符合纳入标准的研究将被排除, 比较不同穴位之间的治疗方案将被排除。
1.2.4 结局指标
主要结局指标为临床总有效率及不良事件, 疗效评价的依据符合《中药新药临床研究指导原则》[5]中的疗效评价标准, 或其他权威的疗效评价标准。
1.3 文献筛选和资料提取
2名研究者独立对检索到的文献进行阅读, 按照既定的纳入以及排除标准筛选文献。当2名研究者的结论存在分歧时, 则通过双方讨论以达成一致意见或由第3位研究者协助裁决。采用特别设计的资料提取表格对文献信息进行提取, 每篇文献提取的信息包括:第一作者姓名、发表年份、每组患者的基线特征 (年龄、性别比、病程时间) 、诊断标准、治疗和对照组的干预特征 (穴位埋线的频率、药物服用的剂量和频率、治疗周期) 、疗效评价的时间、疗效评价的标准及任何报告的不良事件。
1.4 纳入研究的偏倚评估
采用Cochranes推荐的偏倚风险评估工具[6]对纳入的所有RCT进行评估, 评估的内容主要包括随机方法、分配隐藏、参与者盲法、评价者盲法、不完整报道、选择性报道、其他偏倚等7个方面, 根据《Cochrane评价手册5.10》[7]分别对上述7项做出“高风险”“低风险”“不清楚”的判断, 并提供相关判断依据。
1.5 统计学分析
统计学分析共分为两步:第一步, 运用Review Manager 5.3统计学软件[8]对纳入的研究进行直接比较的Meta分析。选择比值比 (Oddsratio, OR) 作为效应指标, 计算其95%的可信区间 (Cl) , 取P<0.05为差异有统计学意义。合并分析时将对纳入研究进行异质性检测, 以Ⅰ2代表异质性的大小, 若Ⅰ2<50%说明研究之间异质性低, 则采用固定效应模型 (fixed effects model) 进行合并分析;若Ⅰ2≥50%说明研究之间异质性高, 则采用随机效应模型 (random effects model) 进行合并分析, 并采用分层分析探索异质性因素。第二步, 排除临床异质性后, 通过使用STATA 14.0统计软件[9]对研究数据进行网状meta分析, 对不同治疗方案的疗效进行直接和间接的比较。制作网状Meta分析证据关系图呈现不同治疗方案之间的关系;基通过Mvmeta[10]命令实现二分类结局的间接比较;通过不一致因子 (IF值) 判断闭合环内直接比较和间接比较的一致性, IF值95%CI的区间范围包括0时, 说明直接证据和间接证据非常一致[11];当总结网状Meta分析的有效性排名结果时, 采用累积排名曲线 (SUCRA) 判断最佳治疗方案的概率, SUCRA曲线表面越多, 最佳治疗的概率越高[10,11];通过绘制漏斗图识别干预网状中是否存在小样本效应的证据。
2结果
2.1 检索结果
初步共检索到334篇文献, 经过筛选后最终纳入的研究文献数量为15篇[12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26], 全部为中文文献, 具体文献筛选流程见图1。
2.2 纳入文献特征
纳入的15个研究共计1186例慢性荨麻疹的患者, 样本量60例~144例;组间的患者年龄、性别比、病程等基线资料均衡可比。纳入的研究中12篇[12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23]为二臂试验, 3篇[24,25,26]为三臂试验。6个研究[12,13,14,15,16,23]采用《荨麻疹诊疗指南 (2007版) 》作为诊断指标、3个研究[19,20,25]采用《临床皮肤病学》为诊断指标、3个研究[21,24,26]采用《安德鲁斯临床皮肤病学》为诊断指标, 3个研究[17,18,22]采用自定义的诊断标准。所有文献均涉及穴位埋线、穴位埋线+氯雷他定、穴位埋线+咪唑斯汀、穴位埋线+西替利嗪、穴位埋线+依匹斯汀、氯雷他定、咪唑斯汀、西替利嗪、依匹斯汀9种干预措施。穴位埋线的治疗频率为10 d~20 d/次, 共治疗2次~8次, 治疗时间从4周~60 d;第二代抗组胺药的服用剂量多为10 mg/次, 频率为1次/d, 治疗时间从4周~60 d。5个研究[12,14,16,18,23]采用《中药新药临床研究指导原则》作为疗效评价标准, 10个研究[13,14,15,17,19,20,21,22,24,25,26]采用《疗效判断的四级评分》作为疗效评价标准。10个研究未报道是否发生不良事件, 2个研究[19,23]中没有发生不良事件, 3个研究[16,24,26]中发生不良事件, 但停止治疗后都自行缓解。纳入研究的基本特征见表1。
表1 纳入研究的基本特征
注: (1) 中医病证诊断疗效标准; (2) 荨麻疹诊疗指南 (2007版) ; (3) 临床皮肤病学; (4) 安德鲁斯临床皮肤病学; (5) 中药新药临床研究指导原则; (6) 疗效判断的四级评分。
表1 纳入研究的基本特征
注: (1) 中医病证诊断疗效标准; (2) 荨麻疹诊疗指南 (2007版) ; (3) 临床皮肤病学; (4) 安德鲁斯临床皮肤病学; (5) 中药新药临床研究指导原则; (6) 疗效判断的四级评分。
2.3 偏倚风险评估
纳入的15个研究存在偏倚风险。随机方法中有5个研究[15,16,19,20,23]为低偏倚风险, 4个没有报告随机的方法, 6个研究[12,13,17,21,24,26]为高偏倚风险。除了1个研究[16]之外, 其他研究没有说明分配隐藏细节。所有的研究均未报道是否对参与者实施盲法, 治疗方案设置干预措施均难以实施盲法, 因此为高风险;所有的研究均未报道是否对测量者施盲、均未发表研究方案;2个研究有患者脱失, 但作者并未进行相应处理, 故为高风险。纳入研究的偏倚评估见表2。
表2 偏倚风险评估表
表2 偏倚风险评估表
图1 文献筛选流程图
图2 干预措施的网状证据图
2.4 直接比较Meta分析结果
总有效率的Meta分析结果显示:单用穴位埋线与口服西替利嗪、咪唑斯汀、氯雷他定相比, 总有效率的差异无统计学意义;穴位埋线联合氯雷他定与单用氯雷他定相比, 总有效率的差异有统计学意义;穴位埋线联合咪唑斯汀与单用咪唑斯汀相比, 总有效率的差异有统计学意义;穴位埋线联合西替利嗪与单用西替利嗪相比, 总有效率的差异有统计学意义;穴位埋线联合依匹斯汀与单用依匹斯汀相比, 总有效率的差异有统计学意义;直接比较Meta分析结果见表3。
图3 一致性检测图
表3 直接比较Meta分析结果
2.5 网状Meta分析结果
2.5.1 网状证据图
多种干预措施治疗慢性荨麻疹的总有效率总体上体现为以穴位埋线为中心, 6个干预节点的星形结构, 共形成2个三角形闭合环:穴位埋线-咪唑斯汀-穴位埋线联合咪唑斯汀、穴位埋线-氯雷他定-穴位埋线联合氯雷他定。朱金鸽等的治疗方案 (穴位埋线联合依匹斯汀VS依匹斯汀) 因未能与其他研究形成网状, 无法进行网状分析, 故最终纳入网状Meta分析的干预措施为7种。干预措施的网状证据图见图2。
2.5.2 直接比较和间接比较的一致性检测
慢性荨麻疹总有效率网状分析涉及2个闭合环, 一致性检验结果显示2个环的不一致因子 (IF值) 的95%CI的区间的下限均包括0, 说明直接证据和间接证据的一致性。一致性检测图见图3。
2.5.3 小样本效应
漏斗图检测显示大部分散点位于漏斗图上方, 均匀分布于指示线两侧, 提示发表偏倚较小, 但仍有1个散点位于漏斗图底部, 说明还存在小样本效应, 见图4。
图4 小样本效应检测
(A:穴位埋线;B:氯雷他定;C:穴位埋线联合西替利嗪;D:西替利嗪;E:穴位埋线联合咪唑斯汀;F:咪唑斯汀;G:穴位埋线联合氯雷他定)
2.5.4 总有效率的网状Meta分析
15个研究均报告了总有效率, 网状Meta分析的结果显示:穴位埋线联合咪唑斯汀的总有效率优于穴位埋线、氯雷他定、西替利嗪、咪唑斯汀、穴位埋线联合西替利嗪, 差异有统计学意义;穴位埋线联合氯雷他定的总有效率优于咪唑斯汀、西替利嗪、氯雷他定、穴位埋线, 差异有统计学意义;穴位埋线联合西替利嗪的总有效率优于西替利嗪, 差异有统计学意义, 其他不同疗法之间的总有效率差异无统计学意义。
2.5.5 网状Meta分析结果的累积概率排名
当同时比较7种治疗方案时, 治疗慢性荨麻疹的治疗措施的累积概率 (SUCRA) 排序从大到小的为穴位埋线联合咪唑斯汀 (93.50%) >穴位埋线联合氯雷他定 (88.50%) >穴位埋线 (54.90%) >氯雷他定 (40.20%) >穴位埋线联合西替利嗪 (39.70%) >咪唑斯汀 (28.50%) >西替利嗪 (4.8%) , 因此穴位埋线联合咪唑斯汀可能是治疗慢性荨麻疹的最佳治疗方案。累积概率排名见图5。
2.6 不良事件
3个研究中发生了不良事件, 其中单用穴位埋线组出现1例腹部结节患者, 治疗后自行吸收;单用西替利嗪出现2例头晕、恶心患者;单用咪唑斯汀组出现16例嗜睡患者, 12例全身乏力患者, 4例头晕患者;穴位埋线联合咪唑斯汀组共出现6例口干、困倦患者, 2例乏力患者, 2例头昏1患者, 上述不良事件均未行特殊处理, 停药后自行缓解。
图5 干预措施的累积概率图
3 讨论
慢性荨麻疹是最常见的皮肤科疾病之一, 由于其具有瘙痒剧烈、反复发作的特点, 对患者的生活质量造成了严重影响。临床常用抗组胺药物作为治疗CU的一线疗法, 但停药后常复发, 而长期服药, 患者容易出现耐药性, 并且长期服药出现不良反应的风险明显增高。因此临床常配合中医疗法以提高临床疗效, 减轻药物不良反应, 其中穴位埋线是临床常用的方法之一。现代研究表明, 穴位埋线可以调节机体内P物质、外周血白介素、肿瘤坏死因子等多种炎性因子, 从而改善机体的免疫功能以治疗相关疾病[27,28]。
采用直接比较Meta分析系统评价了9种临床研究中出现的治疗方法的临床总有效率, 包括单用穴位埋线、穴位埋线联合抗组胺药、单用抗组胺药三种治疗组合, 结果显示:单用穴位埋线与单用抗组胺药物的差异无统计学意义, 而穴位埋线联合抗组胺药的总有效率优于单用抗组胺药。进一步采用网状Meta分析对7种治疗方案的总有效率进行间接比较, 研究结果表明, 最佳治疗方案的概率从大到小依次为穴位埋线联合咪唑斯汀、穴位埋线联合氯雷他定、穴位埋线、氯雷他定、穴位埋线联合西替利嗪、咪唑斯汀、西替利嗪。不良事件的评价结果表明, 使用咪唑斯汀出现不良反应的可能性较高, 但均为轻度不良反应, 无严重不良事件发生, 使用穴位埋线可能出现皮肤结节。
本研究具有以下局限性: (1) 纳入文献质量普遍低下, 大部分未详细描述随机方法, 未使用盲法和分配隐藏, 因此研究结果可能存在偏倚风险; (2) 纳入的研究样本量较小, 研究结果存在小样本效应; (3) 大多数研究未规范报道不良事件, 因此无法对所有干预措施的安全性进行全面、客观的评价。综上, 临床研究者在应用研究结论时需要考虑其局限性, 谨慎选择。
4 结论
直接比较Meta分析结果表明, 穴位埋线联合抗组胺药的临床总有效率优于单用抗组胺药, 网状Meta分析结果表明, 穴位埋线联合咪唑斯汀可能是临床治疗慢性荨麻疹的最优方法, 但使用咪唑斯汀的不良事件发生率较高, 临床医师应结合患者情况谨慎使用。但本研究纳入的文献质量低下, 样本量小, 未来应设计高质量的临床研究以进一步验证研究结论。
来源：中医外治杂志 作者：贾文 王钏 尹莹 |
