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针刺在急性缺血性脑卒中溶栓治疗中的作用 急性缺血性脑卒中是临床上最常见的卒中类 型， 约占全部脑卒中的 60% ～80% ［1 ］ 。全球疾病负 担数据显示， 脑卒中为中国排序第一的死亡原 因 ［ 2- 3 ］ ， 也是影响中国民众伤残调整生命年( disability adjusted of life years， DALYS) 的首位疾病 ［ 2， 4 ］ 。1990 年， 卒中为中国死因第二的疾病， 从 2010 年后持续保持 第一位。 2008 年， 脑卒中在连续多年占据美国第 3 位死 亡原因之后降至第 4 位。美国心脏协会/美国卒中 协会把加强急性卒中发病后最初数小时内的诊治作 为成功的原因之一 ［5 ］ 。所以急性缺血性脑卒中的 处理应强调早期诊断、 早期治疗、 早期康复和早期预 防再发 ［4 ］ ， 溶栓是早期急性缺血性脑卒中最为积 极、 有效和经济的方法。 在急性缺血性卒中患者中， 静脉用重组组织型纤 维蛋白溶酶原激活剂( recombinant tissue plasminogen activator， rt- PA) 是唯一美国食品和药物管理局认证 的药理学治疗。rt- PA 在脑卒中后只有最多 4． 5 h 治疗时间窗， 大大限制溶栓药物的使用 ［6 ］ 。寻求安 全的扩大溶栓时间窗的方法成为中风急性期治疗的 热点。 中医药急性缺血性脑卒中机制的实验研究显示 针刺治疗超早期/急性期的患者可以改善脑局部循 环障碍与神经功能缺损， 减轻炎性损伤。本文综述 针刺在缺血性脑卒中超早期介入治疗及在溶栓过程 中的临床与基础研究， 以期为中医药特别是针刺治 疗在缺血性脑卒中超早期/急性期的应用提供研究 策略。 一、 针刺在治疗超急性期/急性期缺血性脑卒中 的作用 ( 一) 临床研究 针刺疗法治疗急性缺血性脑卒中积累丰富的临 床经验。临床研究显示， 针刺早期干预能够改善患 者的神经功能缺损 ［7 ］ ， 提高患者的躯体功能和日常 生活能力 ［8 ］ ， 且针刺治疗越早， 患者预后越好 ［9 ］ 。 对于接受针刺治疗的中风后遗症患者脑部核磁共振 研究显示， 针刺可以改善相关部位脑叶的脑梗死及 低灌注状态， 从而改善中风引起的脑局部组织的循 环障碍， 促进患者的康复 ［10- 11 ］ ， 提高患者日常生活 活动功能， 改善神经功能缺损 ［12 ］ 。 对于急性期缺血性脑卒中的穴位选择， 很多研 究者选择醒神开窍针刺法的穴位。石学敏院士在治 疗急性中风时就特别强调“神” ， 认为中风病以脑府 立论， 其他脏腑阴阳失调皆为发病的病理基础 ［13 ］ 。 醒脑开窍针刺法治疗缺血性中风疗效确切。醒脑开 窍针刺法治疗中风病 9 005 例的临床研究显示， 醒 脑开窍针法可双向调节中风急性期患者的血流动力 学指标， 改善脑血流状态 ［14 ］ 。醒脑开窍法治疗中风 急性期可以提高临床疗效， 改善患者日常生活能 力 ［15 ］ 。特别是在超早期针刺干预在疗效、 神经功 能、 肌力的恢复方面有其明显的临床价值 ［7 ］ 。脑卒 中发病不同时点醒脑开窍法针刺干预的研究表明， 在急性期治疗缺血性脑卒中， 能改善大脑的血液供 应， 增加脑组织血流 ［16 ］ ， 降低美国国立卫生研究院 卒中量表( national institute of health stroke scale， NIHSS) 评分， 降低血清同型半胱氨酸水平 ［17 ］ 。 ( 二) 实验研究 实验研究表明， 针刺治疗急性缺血性脑卒中， 干 预时间越早， 产生的疗效越好 ［18 ］ 。超早期针刺治疗 缺血性脑卒中机制研究主要从改善脑循环与脑部代 谢， 抑制缺血灶局部炎症， 抑制细胞凋亡等方面为针 刺治疗提供依据。 一系列的研究显示， 在大鼠中动脉栓塞 MCAO ( middle cerebral artery occlusion， MCAO) 模型急性期 进行针刺或电针治疗， 可以增加缺血灶的脑血流量， 减少神经损伤与大鼠死亡率 ［19 ］ 。而且疗效与针刺 的部位， 强度与频率相关 ［20 ］ 。醒脑开窍针刺法研究 结论显示， 针刺穴位对线粒体酶活性有保护作用， 神 经元细胞能量代谢改善， 从而起到“醒脑” 的作 用 ［21 ］ 。与此类似的研究在针刺急性脑缺血模型大 鼠百会和水沟二穴的 microPET 实验观察显示， 针刺 够明显改善缺血皮质区的葡萄糖代谢， 超早期针刺 能够有效恢复血液供应 ［22 ］ ， 进一步采用免疫组织化 学法发现穴位针刺组能显著增加缺血大鼠脑组织 ATP、 ADP、 Na + - K + - ATP 与 Ca 2 + - ATP 酶含量， 降低 AMP 含量， 提示超早期针刺介入对急性脑缺血能量 代谢有明显的改善作用 ［23- 24 ］ 。 治疗缺血性中风急性期炎性损伤的实验研究表 明， 选用醒脑开窍穴位针刺治疗能有效抑制脑缺 血再灌注后模型大鼠脑部炎性损伤 ［25 ］ ， 甚至超早期 的干预能在一定程度上抑制炎症介质如 NF- Κβ， TNF- β 的表达 ［26 ］ ， 减少“缺血半暗带” 内脑神经细 胞病理损害 ［27 ］ ， 阻止可存活脑组织发生进一步不可 逆损害 ［28 ］ 。穴位针刺治疗能有效抑制脑缺血再灌 注后模型大鼠体内的炎症因子表达， 同时还能起到 保护脑组织作用， 增加体内热休克蛋白 70 ( heat shock protein70， Hsp70) ［29 ］ ， 提高 MMP2/AQP 水平 表达等 ［30 ］ 。 针刺在抑制细胞凋亡、 调节凋亡基因表达和干 预细胞凋亡信号传导等方面的作用也是针刺治疗急 性缺血性脑卒中的机制之一。实验研究表明， 针刺 可影响某些凋亡调控基因的表达， 包括促进凋亡的 半胱氨酸蛋白酶家族、 Bcl 相关 X 蛋白 ［ 31 ］ 、 Caspase- 3 基因 ［32 ］ 等， 从而延缓神经细胞凋亡的速度 ［33 ］ 。针 刺可能促进脑内髓鞘碱性蛋白的表达水平升高， 保 护大脑神经元及减轻大脑髓鞘的破坏 ［34- 35 ］ 。 二、 溶栓治疗急性缺血性脑卒中的作用机制及 时间窗口 急性缺血性脑卒中后脑损伤的主要病理改变为 脑水肿和炎性反应。1981 年 Astrup 最先提出局限 性缺血性脑卒中周围存在可逆性缺血性半暗带的理 论 ［36 ］ 。PET 研究发现， 在缺血性脑卒中患者的缺血 半暗带区域中有足够维持脑细胞生存的氧摄取与局 部脑血流， 可持续存在于急性卒中发病后 7 ～18 h， 在 18 ～24 h 甚至 72 h， 在最终会发生梗死区内能够 检测到缺血而且仍能够存活的脑组织。因此， 早期 溶栓开通闭塞血管， 恢复还没有坏死的脑细胞的功能， 可以最大可能改善神经功能障碍。溶栓治疗的 时机是影响疗效的关键因素。在这个时间段内， 如 果采取合适的治疗措施， 则有可能挽救濒死的组织， 减少梗死范围， 改善预后。 rt- PA 是 1996 年以来美国食品与药品管理局唯 一批准的用于急性缺血性脑中风后进行溶栓治疗的 药物。至今使用 rt- PA 溶栓治疗急性脑梗死已在世 界范围内得到认可和批准。刚上市时， rt- PA 的溶栓 时间窗为 3 h。在之后的十几年内， 通过 ATLANTIS、 ECASS 和 NINDS 等临床试验 ［37- 38 ］ 证实溶栓安全和 有效性溶栓时间窗的时限由 3 h 扩大到 4． 5 h 且治 疗时间窗被严格限制在 4． 5 h 内 ［39 ］ 。 短暂的时间窗口大大限制溶栓药物的使用， 静 脉用 rt- PA 的时间窗口治疗与致命性颅内出血的发 生率增高有关 ［6 ］ 。扩大溶栓时间窗， 减少时间窗外 颅内出血转化， 对于提高 rt- PA 的适应人群， 提高中 风后患者的康复率有极其重要的意义。 三、 针刺在溶栓中的研究现状 针刺在超早期干预缺血性脑卒中的疗效及机制 研究已有较多研究得到肯定的结论。国内有学者进 行针刺在溶栓过程中的临床应用研究 ［40- 46 ］ ， 提出针 刺可以扩大溶栓时间窗， 或是探讨在较长的治疗时 间窗内以针刺治疗替代溶栓药物的疗效研究 ［40- 41 ］ 使用溶栓的药物主要是尿激酶， 为针刺在急性缺血 性脑卒中有限的溶栓窗口内进行治疗提供了临床依 据( 表 1) 。 有研究以通脑活络针刺治疗方法配合常规治疗 急性脑梗死， 与尿激酶的溶栓疗效进行比较， 在超早 期( 6 h) 其改善神经功能缺损程度及恢复患者独立 生活能力的作用与尿激酶溶栓作用相当 ［40 ］ 。同一 研究组对 MCAO 大鼠急性期不同时间窗介入针刺 治疗的结果显示， 在有效时间窗内( ＜2 h) ， 针刺组 与溶栓组在降低神经行为学评分、 降低 Caspase- 3、 提高 Bcl- 2 蛋白表达有相同的疗效; 在 2 + ～ 3 h 时 间窗以内， 脑活络针刺组疗效优于溶栓组， 针刺法溶 栓治疗延长了治疗时间窗 ［41 ］ 。 在对头针( 前神聪透悬厘， 百会透曲鬓) 与尿激 酶联合使用( 50 万 ～ 75 万/d， 3 d) 治疗急性脑梗死 患者的研究结果显示， 早期针刺介入可以改善 D- 二 聚体水平， 提高尿激酶溶栓疗效 ［42- 43 ］ 。 醒脑开窍法的临床研究中， 有 2 个较大样本的 研究是以溶栓加针刺对照单纯溶栓治疗缺血性脑 卒中的研究， 研究显示 80 例在发病 12 h 内入院的 患者， 随机分为 2 组， 治疗组以小剂量尿激酶溶栓 ( 50 万/d， 3 d) 配合针刺治疗， 有效率达 60%， 明显 高于对照组 ［44 ］ 。另一个纳入 100 例患者的研究显 示， 患者在 24 h 内以小剂量尿激酶溶栓治疗( 0． 1 万 U/( kg·h) /d， 7 ～ 10 d) 加上针刺 ［45 ］ ， 显著改善患 者 NIHSS 和 BI 指数评分， Fib、 PT、 APTT、 PLT 均 显著改善， 并且疗效优于对照组。 这 2 个研究都提示醒脑开窍法有溶栓中延长时间窗口， 提高溶栓疗 效的可能。 在中国急性缺血性脑卒中指南中， 尿激酶的溶 栓时间窗口为发病 6 h 内， 严格选择患者考虑静脉 给予尿激酶。使用方法: 尿激酶100 万 ～150 万 IU， 溶 于生理盐水 100 ～ 200 mL， 持续静脉滴注 30 min。 本文中提及的尿激酶小剂量多次静脉用药， 配合针 刺在急性期的使用， 将治疗的时间窗扩大到 12 h 甚 至 24 h， 为针刺在急性缺血性脑卒中的使用提出了 新的思路与前景。但已有的研究中未提出尿激酶使 用方法的依据， 也没有对入组患者的神经功能缺损 程度， 梗死部位等进行适应人群的筛选。在今后的 研究中， 要进一步进行死亡率及复发率等结局指标 的评价， 以期为临床使用提供可靠依据。 综上所述， 针刺在缺血性脑卒中急性期临床应 用有较为肯定的疗效， 其作用机制涉及到多种途径。 但对于针刺在溶栓过程中的研究还不多， 以临床研 究为主， 使用溶栓药物主要为尿激酶， 而不是国际通 用的注射用阿替普酶， 不同研究的针刺选穴、 操作方 法及疗效评价指标均有较大差异， 尚无针刺在缺血 性脑卒中临床溶栓中有效的方案形成。 针刺疗法作为一项可操作的安全、 有效的治疗 技术， 易于被救护人员掌握， 急救人员可以在第一时 间对患者进行干预。优化针刺治疗方案， 研究中医 针刺在溶栓过程中发挥的疗效， 适应范围， 改善神经 功能缺损程度， 甚至延长溶栓治疗时间窗的可行性， 为针刺在中西并重治疗缺血性脑卒中方案中的临床 应用提供广阔的前景。 来源：中华针灸电子杂志 作者：傅勤慧 裴建 刘李静 朱原 |
